濾泡輔助 T (TFH) 細胞是 CD4+ T 細胞的一個特殊亞群，主要支持生發(fā)中心反應(yīng)，在生發(fā)中心反應(yīng)中產(chǎn)生高親和力和長壽命的體液免疫。TFH細胞存活的調(diào)節(jié)尚不清楚。
2021年8月19日，昆士蘭大學/上海交通大學余迪，華中科技大學劉爭及復旦大學張文宏等人在Nature Immunology 在線發(fā)表題為“Selenium–GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis”的研究論文，該研究報告了 TFH 細胞顯示出強化的脂質(zhì)過氧化和線粒體形態(tài)改變，類似于鐵死亡的特征，這是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化積累驅(qū)動的程序性細胞死亡形式。谷胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4) 是主要的脂質(zhì)過氧化清除劑，是TFH 細胞存活所必需的。T 細胞中 GPX4 的缺失選擇性地消除了免疫小鼠的 TFH 細胞和生發(fā)中心反應(yīng)。硒補充劑增強了 T 細胞中 GPX4 的表達，增加了 TFH 細胞數(shù)量，并促進了流感疫苗接種后免疫小鼠和年輕人的抗體反應(yīng)。該研究結(jié)果揭示了硒-GPX4-鐵死亡軸在調(diào)節(jié)TFH穩(wěn)態(tài)中的核心作用，可以靶向增強感染和接種疫苗后的TFH細胞功能。
TFH細胞是 CD4+ T 細胞的一個子集，專門支持生發(fā)中心 (GC) 反應(yīng)，其中 GC B細胞 (BGC) 經(jīng)歷突變和選擇以分化為高親和力和長壽命的漿細胞和記憶 B 細胞。過度的 TFH細胞反應(yīng)會驅(qū)動自身免疫病中致病性自身抗體的產(chǎn)生 ，這可以通過包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的低劑量白細胞介素 (IL)-2 和 I 型糖尿病患者的 CTLA4-Ig 在內(nèi)的療法減弱。相比之下，TFH細胞的功能與疫苗接種引起的保護性體液免疫相關(guān)。增強TFH細胞反應(yīng)是促進疫苗誘導保護的一種很有前景的策略，但目前很少有方法存在。需要更好地了解控制TFH細胞分化、功能和穩(wěn)態(tài)的機制，尤其是它們的存活。與 BGC 細胞的死亡受細胞凋亡調(diào)節(jié)的公認知識相比，尚不清楚特定途徑是否控制TFH細胞的存活。
大多數(shù)效應(yīng) T 細胞會發(fā)生由 Fas、腫瘤壞死因子 (TNF)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 或活性氧 (ROS) 觸發(fā)的細胞凋亡。盡管 ROS 在 T 細胞激活和增殖中作為重要的信號分子，但過量的 ROS 會破壞氧化還原平衡，導致線粒體電位喪失并引發(fā)細胞死亡。盡管早期的研究表明細胞凋亡是 T 細胞死亡的主要形式，但最近的研究表明，細胞中 ROS 的積累可以促進細胞凋亡以外的多種死亡途徑。
過量的 ROS 會導致脂質(zhì)過氧化氫并損害膜完整性，引發(fā)鐵死亡，這是一種新的受調(diào)控的細胞死亡形式，其特征是脂質(zhì)過氧化物的鐵依賴性積累 。越來越多的證據(jù)表明，鐵死亡在病理過程中起著關(guān)鍵作用，尤其是在癌變和組織變性或損傷中。硒酶 GPX4 通過減少脂質(zhì)過氧化作用嚴重保護細胞免于鐵死亡，而 GPX4 的遺傳耗竭導致易受鐵死亡。T 細胞中 GPX4 的缺乏不會干擾 T 細胞的胸腺發(fā)育，T 細胞受到細胞凋亡的嚴格調(diào)節(jié)，但會強烈降低外周的 CD8+ T 細胞穩(wěn)態(tài)和效應(yīng)器功能。鐵死亡如何調(diào)節(jié)特定的 CD4+ T 細胞亞群仍然難以捉摸。
在這里，該研究報告TFH細胞顯示出升高的 ROS 和脂質(zhì)過氧化以及線粒體形態(tài)改變，類似于鐵死亡的特征。專門刪除小鼠 T 細胞中的 GPX4 會導致TFH細胞和 GC 反應(yīng)的喪失，這表明TFH細胞特別容易受到鐵死亡的影響。該研究證明補充硒是 GPX4 合成所需的必需微量元素，可以增強 T 細胞中 GPX4 的表達并減輕鐵死亡，從而增加TFH細胞數(shù)量并促進免疫小鼠和接種流感疫苗的年輕人的抗體反應(yīng)?？傊?，該研究結(jié)果揭示了硒-GPX4-鐵死亡軸在調(diào)節(jié)TFH穩(wěn)態(tài)中的核心作用。
參考消息：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00996-0
